La película comienza con el grupo original de amigos—Spencer, Martha, Bethany y Fridge—reuniéndose después de la universidad para una charla que ya era hora. Mientras rememoran, Spencer revela que se ha sentido perdido y desconectado nuevamente. Bethany sugiere visitar Brantford, el pequeño pueblo donde descubrieron el juego por primera vez, con la esperanza de que eso le brinde algo de claridad.

Al llegar a Brantford, deciden visitar la antigua casa de los Parrish, ahora un museo dedicado al legado de Alan Parrish. Allí, encuentran algo impactante: una versión oculta y mejorada de la consola del juego de Jumanji. Esta nueva versión, llamada Jumanji: Game Over, tiene un diseño más oscuro y ominoso, insinuando mayores peligros en su interior.

A pesar de su hesitación, Spencer, sintiéndose nostálgico e impulsivo, decide activar el juego, arrastrando accidentalmente a todos de nuevo a Jumanji. Pero esta vez, las cosas son diferentes. La jungla se ha convertido en un desierto peligroso, con cielos oscuros y criaturas agresivas como nada que hayan enfrentado antes. Los avatares que conocen tan bien—Dr. Bravestone, Ruby Roundhouse, Mouse Finbar y Professor Oberon—han sufrido transformaciones, cada uno con nuevas habilidades y debilidades impredecibles.

Pronto descubren que el juego ha sido corrompido por un nuevo villano poderoso, Zane, un exjugador que quedó atrapado en Jumanji hace décadas. Zane ha hackeado el juego, ganando control sobre sus reglas y entorno. Planea escapar del juego fusionando el mundo real con Jumanji, causando caos en ambos.

El grupo se ve obligado a enfrentar sus peores miedos e inseguridades mientras Zane manipula el juego para desafiarlos a un nivel psicológico. Navegan a través de una serie de peligrosas misiones, desde un templo en ruinas lleno de rompecabezas cambiantes hasta un paisaje desértico azotado por tormentas de arena y criaturas colosales.

El clímax tiene lugar en el corazón de Jumanji, donde el equipo confronta a Zane en un enfrentamiento de alto riesgo. Con trabajo en equipo y resiliencia, logran derrotarlo, pero no sin sacrificios personales significativos. Justo cuando piensan que han ganado, las últimas palabras de Zane revelan un giro escalofriante: los límites del juego se han debilitado y la influencia de Jumanji ha comenzado a filtrarse en el mundo real.

La película termina con los amigos de regreso en Brantford, pero signos ominosos sugieren que Jumanji aún no ha terminado con ellos.